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    上海有機所交叉中心利用多肽碘化修飾創建功能性淀粉樣纖維“萬花筒”

    文章來源:上海有機化學研究所  |  發布時間:2023-09-13  |  【打印】 【關閉

      
      蛋白質淀粉樣纖維是蛋白質的一種重要的自組裝形式,最早發現于多種神經退行性疾病患者的病理腦組織中,并被視為多種神經退行性疾病的核心病理標志物。近年來,研究發現多種蛋白質或多肽能在生理條件下通過動態組裝形成功能性淀粉樣纖維,參與生物過程的調控,同時表現出優異的機械屬性、高度的環境穩定性和自我修復能力,因而其成為一類具有重要發展潛力的功能性生物納米材料。值得注意的是,多肽的不同修飾方式能夠顯著影響其自組裝成淀粉樣纖維的形態以及納米材料的特性。尤其是多肽的鹵代修飾已被證實可以增強纖維結構的穩定性。然而,如何實現原子級調控多肽的自組裝,以及如何利用鹵代修飾來優化淀粉樣纖維的結構和性能,仍是本研究領域亟待解決的核心問題。

      近日,中國科學院上海有機化學研究所交叉中心的劉聰課題組與上海交通大學儀器科學與工程系代彬課題組合作在學術期刊《德國應用化學》(Angewandte Chemie International Edition)上發表了一篇題為“Creating an amyloid 'kaleidoscope' using short iodinated peptides”的研究論文。該工作通過在多肽的不同位點引入碘化修飾,成功創制出具有多種不同原子結構與物化性質的淀粉樣纖維組裝體?;诮Y構與組裝機制的深入研究,研究團隊進一步設計并獲得了具有全新多肽排列方式的碘化淀粉樣纖維。這項工作為通過翻譯后修飾精準調控淀粉樣纖維組裝,構筑具有不同結構與功能的淀粉樣纖維“萬花筒”提供了新的思路和方向。

      在本項研究中,團隊聚焦于一段在細胞應激顆粒動態組裝中起重要作用的多肽序列1GFGGNDNFG9(簡稱hnRAC1)。研究人員發現,hnRAC1能夠自組裝成具有溫度敏感性的高度可逆的淀粉樣纖維。為了深入了解該纖維的結構特性,研究人員運用低溫電子顯微鏡(cryo-EM)解析了hnRAC1可逆纖維的原子結構(圖1),并揭示了其可逆動態組裝的分子機制?! ?/span>

    圖1 碘化修飾誘導產生的五種具有不同結構的淀粉樣纖維

      此外,通過在hnRAC1的不同位點引入碘原子修飾,研究人員發現,碘化修飾能誘導hnRAC1形成具有不同原子結構及熱穩定性的淀粉樣纖維“萬花筒”(圖1)。進一步的研究發現,這些具有不同結構的多肽淀粉樣纖維的自組裝是由多肽分子內與分子間形成的各種類型的鹵鍵驅動(表1)。例如,在Phe8的苯環上引入碘原子的hnRAC18I,誘導形成一種分子內C–I 鹵素鍵,從而將肽鏈鎖定在單一的構象中,組裝形成的纖維的截面結構為方形。而在周圍區域具有柔性較強Gly的Phe2的苯環上引入碘原子的hnRAC12I或在Phe2的苯環和Phe8的苯環上均引入碘原子的hnRAC12I8I,都會形成多個不同類型的分子間鹵素鍵,誘導產生多種肽鏈構象。hnRAC12I和hnRAC12I8I組裝形成的纖維的界面具有類似于花瓣形的結構(圖2)。進一步,研究人員基于對hnRAC1和三種不同碘化多肽纖維原子結構與自組裝機制的理解,通過理性設計獲得了具有全新結構的碘化肽DIP2I8I淀粉樣纖維(圖2)。

      

    hnRAC1 纖維、三種碘化的hnRAC1纖維和DIP2I8I 纖維的分子內和分子間相互作用以及熱穩定性

      

    圖2 原生的多肽、修飾的多肽和設計的多肽組裝的纖維結構的示意圖。

    在多肽的不同位置引入碘原子會產生各種不同的肽鏈結構,并進一步排列成不同的纖維結構。

      綜上所述,本項研究揭示了鹵化修飾在調控多肽自組裝及誘導多肽形成淀粉樣纖維“萬花筒”結構中的關鍵作用。更為重要的,該研究為通過精準設計不同修飾的多肽創制具有不同原子結構和材料特性的淀粉樣纖維納米材料提供了重要線索與探索方向。

      該工作得到了來自于國家自然科學基金委、科技部及上海市科委等基金的資助。

      論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202310737

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