2024年5月7日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/趙麗華團隊在Cell Discovery 發表題為“Mechanisms of ligand recognition and activation of melanin-concentrating hormone receptors”的研究文章。文章利用冷凍電鏡技術解析了黑色素濃縮激素（MCH）激活的人源黑色素濃縮激素受體MCHR1偶聯Gi以及MCHR2偶聯Gq的復合物結構，分辨率分別為3.01 埃和2.40 埃（圖1），為配體識別和受體激活提供了更深入的理解，為針對MCHRs的藥物設計提供了結構基礎。?

圖 1 MCH-MCHR1-Gi 和 MCH-MCHR2-Gq 復合物的結構。

黑色素濃縮激素是一種由19個氨基酸組成的環狀神經肽，主要由下丘腦和大腦未定帶中的神經元合成，能夠激活下游的G蛋白偶聯受體：MCHR1 和 MCHR2。在哺乳動物中，MCH能夠調節包括能量穩態、食欲調節、睡眠-覺醒周期、壓力反應等在內的多種生理功能。 MCH信號轉導障礙與肥胖、精神疾病、睡眠障礙有關， 因此，MCH 系統被認為是肥胖、抑郁和睡眠障礙等疾病的有希望的治療靶點。然而，目前在研究的一些MCHR1拮抗劑特異性較差，容易導致心血管并發癥，因此臨床上尚未有針對該受體的藥物。為了設計具有增強特異性和最小脫靶效應的藥物，全面了解 MCH 受體激活的結構機制至關重要。?

本研究通過結構分析、突變和功能測定，驗證了 MCHR1 和 MCHR2 中配體結合位點，揭示了 MCH的Cys6 和 Cys17形成的發夾結構在配體-受體結合口袋中的保守性，同時，強調了MCH中LGRVY核心基序的中心精氨酸對觸發受體激活和下游信號級聯起到了關鍵作用（圖2）。

此外，本研究借助AlphaFold2預測了受體的非激活構象以及MCH-MCHRs-G蛋白復合物的激活構象，將其與冷凍電鏡結構進行對比，揭示了MCHRs獨特的激活機制（圖2）。雖然AlphaFold2 準確地預測了整體結構，但它在預測配體的精確構象以及受體結構域和G蛋白構象中存在差異之處，這一比較強調了將計算預測與實驗方法相結合的重要性。

綜上，該研究提供了 MCHR1 和 MCHR2 配體結合、受體激活和 G 蛋白偶聯的分子生物學機制，為利用這些受體的獨特特征進行靶向治療提供了結構基礎。

圖 2 MCHR1和MCHR2的配體識別位點以及激活構象。

上海藥物所博士研究生何倩及上海市高峰電鏡中心執行主任袁青寧為該論文的共同第一作者。上海藥物所為本研究第一完成單位，上海藥物所趙麗華研究員、徐華強研究員為論文的共同通訊作者。本研究的冷凍電鏡數據在上海市高峰電鏡中心收集，該項研究工作得到了上海市“科技創新行動計劃”自然科學基金、國家自然科學基金委員會、國家重點研發計劃、上海市科學技術委員會、中國科學院青年創新促進會、中國科學院戰略性先導科技專項(B類)和原創新藥研究全國重點實驗室等項目資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00679-8?

（供稿部門：徐華強課題組；供稿人：何倩）