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    杜雅蕊/徐國良團隊揭示雙加氧酶的低復雜度結構域調控DNA氧化去甲基化

    文章來源:分子細胞科學卓越創新中心  |  發布時間:2024-01-05  |  【打印】 【關閉

      

      1月4日,Nature Structural & Molecular Biology在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)杜雅蕊/徐國良團隊的研究成果:“Auto-suppression of Tet dioxygenases protects the mouse oocyte genome from oxidative demethylation”。該研究揭示Tet雙加氧酶催化活性中心的一個低復雜度結構域(Low complexity domain,LCD)介導該家族蛋白的酶活負調控,闡述了LCD保護卵母細胞甲基化組免受過度氧化的重要作用,顯示DNA甲基化譜式的正常建立對于哺乳動物發育至關重要。

      以5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)為主的DNA甲基化是表觀遺傳調控的重要方式,在調控基因表達、建立基因印記、維持X染色體失活和轉座子沉默等生理過程中發揮重要作用。DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)和Tet雙加氧酶(Tet dioxygenases)共同調控DNA甲基化譜式的形成。Tet雙加氧酶介導的DNA氧化去甲基化的發現是近年來染色質與細胞命運研究領域的一大突破。然而,迄今為止對于Tet蛋白的研究主要局限于基因敲除實驗。人們對Tet雙加氧酶對5mC的時空和基因組位點特異性氧化的機制還缺乏了解。

      在該項研究中,研究人員發現LCD缺失的Tet3突變體的酶活顯著增強。不同于以往對于Tet蛋白的研究局限于功能喪失的方法,研究人員利用獨到的基于孤雄單倍體干細胞技術的基因編輯策略,構建了酶活增強的小鼠模型,發現卵子發生過程中Tet3的酶活受到精密調控:在野生型小鼠中,Tet3從卵母細胞時期就開始高表達,但其功能在卵子發生過程中受到抑制,受精之后才開始發揮其氧化去甲基化的功能;而卵母細胞中LCD的缺失解除了Tet3的酶活自抑制,使小鼠卵母細胞基因組5mC發生過度氧化。進一步研究發現,Tet3 LCD突變蛋白傾向作用于原本高度甲基化的ERVK元件和母本印跡基因,且5mC高級氧化產物的產生伴隨著H3K9me3水平的降低,從而解除了對ERVK等逆轉座元件的雙重抑制,影響了ERVK附近卵子發生相關基因的表達,最終導致卵母細胞及后續胚胎發育受損。該研究揭示了位于蛋白催化活性中心的低復雜度結構域LCD對Tet酶活的調控方式和生物學意義,拓寬了人們對Tet酶活時空特異性調控的理解。

      分子細胞卓越中心博士研究生張曉潔、韓斌斌、邵震宇、中國科學院動物研究所博士研究生燕蕊以及分子細胞卓越中心高級實驗師高娟為該論文共同第一作者。分子細胞卓越中心杜雅蕊研究員、徐國良研究員為該論文共同通訊作者。中國科學院動物研究所郭帆研究員、中國科學院生態環境研究中心汪海林研究員、英國奧斯特大學的Colum P. Walsh教授以及分子細胞卓越中心李勁松研究員和吳立剛研究員對該工作給予了大力支持。該項工作得到了中國科學院、基金委、科技部等項目的資助以及分子細胞卓越中心動物實驗技術平臺和細胞分析技術平臺的幫助與支持。

      文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s41594-023-01125-1

    Tet3 LCD作用機制的工作模型

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