2023年11月10日，中國科學院上海藥物研究所段佳研究員、徐華強研究員與澳門科技大學段小群教授共同在 Cell Reports雜志上發表題為“Molecular recognition of niacin and lipid-lowering drugs by the human hydroxycarboxylic acid receptor 2”的研究文章，成功解析煙酸（Niacin），以及臨床在研的兩種小分子激動劑MK-6892和GSK256073分別結合羥基羧酸受體（HCAR2）的高分辨率冷凍電鏡結構，揭示了三種分子對HCAR2不同的結合模式及獨特的激活機制，為開發靶向HCAR2副作用更小的降脂藥物提供了重要的指導依據。
煙酸于1957年被美國批準為降血脂藥物。1993年，孤兒受體GPR109A（即后來的HCAR2）被發現，2003年科學家發現GPR109A是煙酸發揮降血脂作用的受體。至今，煙酸在臨床上作為降血脂藥物應用已有60年的歷史，在長期使用過程中，煙酸被發現可帶來皮膚潮紅的不良反應，從而大大地降低了病人的依從性。2010年，葛蘭素史克公司研發了HCAR2的高效激動劑GSK256073，其能夠有效降低甘油三酯而不引起皮膚潮紅，I期臨床試驗展示了良好的安全性，II期臨床試驗表現出降脂效果。2012年，默克公司研發了另一種HCAR2的選擇性高親和力激動劑MK-6892，動物模型中展示了其可以有效降低甘油三酯而不引起顯著的潮紅反應。MK-6892和GSK256073代表了HCAR2激動劑藥物研發的重要探索，它們與煙酸相比，顯示出了對受體更高的親和力和選擇性，同時減輕了皮膚潮紅等不良反應。
作為A類GPCR家族羥基羧酸受體的一員，HCAR2主要分布在人體的消化道，脾臟，脂肪組織等，與多種代謝疾病和炎癥疾病相關，是一個活躍的藥物研究靶點。激活HCAR2可引起下游偶聯G蛋白和招募 arrestin，從而引起不同的信號傳導。目前的研究表明煙酸發揮降脂功能主要是通過激活HCAR2的G蛋白通路，而動物實驗表明造成不良反應潮紅現象則可能是激活 arrestin通路造成的。
煙酸、MK-6892、GSK256073這三種小分子均能夠有效激活HCAR2，但卻能夠引發不同的藥理作用。三種小分子與受體發生相互作用的模式有何異同，以及小分子激活受體后引起的信號轉導有何差異目前仍未可知?；诖?，研究人員通過單顆粒冷凍電鏡技術解析了Niacin、MK-6892、GSK256073分別結合HCAR2-Gi復合物的冷凍電鏡結構，分辨率分別是3.05埃，2.92埃，2.80埃?；诟哔|量的結構模型，研究人員揭示了三種不同分子與受體的相互作用的分子機制，并發現了三種配體雖然占用一個共同的受體正構結合口袋（Orthosteric binding pocket），但MK-6892和GSK256073的側鏈還各自占據了一個長長的受體擴展口袋（Extend binding pocket），配體口袋的大小與各自的相互作用網絡決定了配體與受體親和力的強弱，也導致了三種配體在激活受體下游G蛋白通路和 arrestin通路上的差異性，這可能是MK-6892和GSK256073在發揮治療作用時能夠有效避免引發皮膚潮紅的原因。
在激活機制上，科研人員發現，三種小分子配體與控制受體激活的經典“toggle switch”殘基相距甚遠。進一步的結構分析與序列比對發現，HCAR2以及同家族的羥基羧酸受體均包含兩個保守的氨基酸殘基R111 3.36和Y284 7.43，且三種配體均與之產生明顯的相互作用，突變這兩個氨基酸其中的任何一個為丙氨酸，均能夠導致受體失活，這進一步說明了上述兩個保守的氨基酸殘基在羥基羧酸受體的激活過程中發揮了至關重要的作用。有趣的是，在人體800多個GPCR成員當中，有且僅有11個GPCR在3.36位的氨基酸為精氨酸（R），這暗示了羥基羧酸受體具有相當獨特的一種配體誘導受體激活的機制。
總之，該研究成果闡明了三種小分子對HCAR2的作用機制，HCAR2的激活機制，為理解HCAR2的配體識別提供了結構案例，并對設計針對HCAR2受體高親和力低副作用的藥物小分子提供了結構線索。
上海藥物所與澳門科技大學聯合培養博士生朱勝楠、上海市高峰電鏡中心執行主任袁青寧為本論文共同第一作者。上海藥物所段佳研究員、徐華強研究員，以及澳門科技大學段小群教授為共同通訊作者。上海市高峰電鏡中心負責了該項研究冷凍電鏡數據的收集。該工作得到國家重點研發計劃、上海市市級科技重大專項、國家自然科學基金委等項目的資助。
HCAR2的三維結構樣貌、配體口袋特征及調控受體激活的關鍵氨基酸殘基示意圖
